Esta entrega sigue a Ethan Winters, quien, después de un fatídico encuentro con Chris Redfield, se encuentra en un pueblo lleno de criaturas mutantes en un esfuerzo por encontrar a su hija secuestrada.
Chris Redfieldha combatido en incontables batallas contra el bioterrorismo. Una noche, irrumpe en el hogar de los Winters, asesinando a Mia y secuestrando a Rose sin motivo aparente.
Alcina Dimitrescues la dueña del castillo que se alza junto a la villa. Es una mujer de gran estatura, con un aspecto de embrujo. Ella pertenece a una de las cuatro familias nobles que gobiernan la región.
Donna Benevientoes una de las cuatro jerarcas de la villa. Es una titiritera que vive en un valle neblinoso. Viste prendas de luto y siempre va acompañada de su muñeca favorita, Angie, la cual suele utilizar para comunicarse.
Salvatore Moreaues un tipo peculiar que suele vivir oculto en una presa. Es también uno de los cuatro jerarcas que sirven a Miranda. Esconde su deforme figura de miradas insidiosas con harapos.
Karl Heisenberges un genio de la ingeniería instalado en una fábrica a las afueras de la villa. Con su actitud desafiante y su capacidad para crear campos electromagnéticos y dirigir el metal, es el más intimidante de los cuatro jerarcas.
16 años después de lo visto en RE Village,Rose Wintersbusca una cura para sus poderes. Sin embargo, debe usarlos para sobrevivir a sus encuentros con unas desagradables criaturas.
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