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Años después de sobrevivir a los acontecimientos de Raccoon City, Chris Redfield se ha dedicado a luchar contra el bioterrorismo en todo el mundo. Él recibe la misión de ir a África a investigar un agente biológico que está transformando a la población en criaturas agresivas y perturbadoras.
Chris vuelve a encontrarse con Albert Wesker. Aunque no se ha confirmado su participación en los recientes sucesos de África, es posible sentir su misteriosa presencia acechando en la sombra.
Tras ser liberada del dispositivo de control mental, Jill Valentine acaba desmayándose, hasta que Josh Stone la encuentra. Juntos trabajarán para huir del lugar, luchando contra hordas de enemigos e intentando llegar al helicóptero donde los espera Doug el amigo de Josh, para así acudir en ayuda de Chris y Sheva.
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