Esta entrega nos muestra a Jill Valentine, la heroína del primer Resident Evil, en su intento por escapar de Raccoon City. Esta escalofriante aventura revela más detalles sobre el espantoso plan de la corporación Umbrella y retoma la acción apenas unas horas antes de los hechos ocurridos en Resident Evil 2
Tras sobrevivir al espeluznante desastre en el laboratorio de la mansión, Jill dimite de S.T.A.R.S. y promete abandonar Raccoon City. Pero a medida que pierde el control de los acontecimientos, se verá atrapada por hordas de zombis caníbales, horribles mutantes y una nueva amenaza implacable.
Es la temible criatura que da nombre a esta entrega de Resident Evil y el cual nos perseguirá incansablemente durante la mayor parte de la aventura.
Tras el intenso combate frente a la torre del reloj, Nemesis perdió gran parte de su traje limitador y esto ha hecho que sufra una mutación descontrolada, En esta nueva forma, sus tentáculos se vuelven mucho más largos y los utilizará para atrapar y golpear a su objetivo como si de un látigo se tratase.
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